肿瘤内异质性（intratumor heterogeneity）是导致抗癌疗法失败和患者死亡的关键原因之一，也是研究人员力图解决的重要课题。日前，荷兰癌症研究所（The Netherland Cancer Institute）和Genmab公司的研究人员在《Nature Medicine》杂志上发表的研究表明，使用靶向AXL的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）能够杀伤特定黑色素瘤细胞。这种疗法与BRAF/MEF抑制剂构成的三重组合疗法可能改进对黑色素瘤患者的疗效。

在黑色素瘤中BRAF信号通路是一个重要信号通路，在BRAF基因上出现的突变会促进肿瘤细胞的增生。诊对这一靶点而开发的BRAF/MEK抑制剂组合疗法是目前的标准疗法，通常对黑色素瘤患者很有效，但是荷兰癌症研究所发表的这项最新研究表明，有很多肿瘤还是会对这一疗法产生抗性。

研究人员发现，许多对BRAF/MEK抑制剂产生抗性的肿瘤细胞都会在细胞表面高度表达一种称为AXL的受体酪氨酸激酶。因此，开发以AXL为靶点的治疗方法理所当然地成为他们研究的目标。

通过与Genmab公司的合作，研究人员将AXL抗体与破坏微管药物单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）结合在一起制成一种ADC。他们发现这种名为AXL-107-MMAE的ADC作为单一疗法在小鼠模型中可以有效消灭黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、和宫颈癌中高度表达AXL的肿瘤细胞。

通常在黑色素瘤中存在着高度表达AXL和几乎不表达AXL的肿瘤细胞群体，这也是肿瘤内异质性的体现。AXL-107-MMAE和 BRAF/MEK抑制剂能够互补地在黑色素瘤中消灭不同类型的肿瘤细胞，从而协同达到抑制肿瘤生长的效果。而且研究人员发现，BRAF/MEK抑制剂能够促进肿瘤细胞表达AXL，因此将BRAF/MEK抑制剂与AXL-107-MMAE联合使用能够进一步增强AXL-107-MMAE的疗效。

这篇文章的第一作者，荷兰癌症研究所的Julia Boshuizen女士将肿瘤比为一篮子玻璃球，黄色的玻璃球几乎不表达AXL并且对BRAF/MEK抑制剂很敏感，而红色玻璃球高度表达AXL，同时对BRAF/MEK抑制剂产生抗性。

“如果你只消灭黄色的玻璃球，那么红色的会留下来，反之亦然，”她说：“要想同时消灭两种颜色的玻璃球，我们需要BRAF/MEK抑制剂和AXL-107-MMAE构成的组合疗法。”

这项研究表明，AXL-107-MMAE疗法在无论作为单一疗法还是组合疗法中的一员，它在治疗从未接受过治疗或者对其它疗法已经产生抗性的癌症患者方面的潜力都值得进一步在临床试验中被检验。(世联博研(Bioexcellence)世联博研Bioexcellence）