当从成年老鼠皮肤中分离出的干细胞首次生成毛囊时，美国脱口秀节目The Tonight Show的前主持人Jay Leno开玩笑说，科学家们"治愈了秃顶……至少治愈了老鼠的秃顶"。16年过去了，现在的主持人将有机会提到，科学家已经"治愈"了人类的秃顶，现在Lee等人在《自然》（Nature）杂志上撰文称，他们已经从人类干细胞中再生出了毛囊。这一成就使我们更接近于产生无限的毛囊供应，可以移植到头发稀疏或没有头发的人的头皮上。此外，如果这种方法到达临床，有创伤、疤痕和遗传性皮肤病的个人将有机会获得革命性的治疗。

对皮肤组织工程的研究始于1975年，当时一项具有里程碑意义的研究表明，可以从人的皮肤表层(表皮)中分离出角化细胞，在培养中细胞数量增加。大约10年之后，从烧伤病人身上分离出来的角质细胞形成细胞薄片被作为救命的、永久性的移植物移植回病人体内。这项工作是2017年另一项重大成就的基础。当时，一名患有交界性大疱性表皮松解症(导致皮肤严重脆弱)的男孩，用经过基因修正的细胞替换了他的表皮。为了使这种基于细胞的方法进一步发展，移植的皮肤除了表皮细胞外，还必须包括更多在正常皮肤中发现的成分：毛囊、产生色素的黑素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪和免疫细胞。

图片来源：Nature

Lee和他的同事们出场了。研究人员利用干细胞生物学和毛囊发育等领域的研究成果，制造出了近乎完整的皮肤类器官，即在实验室中培育出来的模拟皮肤发育的自组织组织。类器官已经被用来模仿各种器官，包括内脏、肺、肾和大脑。由于器官由许多细胞类型组成，器官通常由多能干细胞形成，而多能干细胞有能力形成所有的成年细胞类型。这些细胞可以是胚胎干细胞，也可以是诱导多能干细胞，它们是通过将成年细胞重新编程，使其达到胚胎样状态而产生的。

表皮和真皮--皮肤的另一个主要组成部分--是由早期胚胎中不同类型的细胞分化而来的。Lee等人优化了从人类多能干细胞中产生包含这两种成分的皮肤类器官所需的培养条件。作者顺序地将生长因子添加到干细胞中。首先，他们用BMP4和转录因子的抑制剂TGF-β诱导表皮的形成。接下来，他们用生长因子FGF2和BMP抑制剂对细胞进行处理，诱导颅神经嵴细胞的形成，从而形成真皮。

细胞在一个球体中生长。超过70天后，毛囊开始出现，最终产生毛发。大多数毛发由黑素细胞着色，黑素细胞也从颅神经嵴发育而来。与毛囊相关的组织--如皮脂腺、神经及其受体、肌肉和脂肪--也成功发育，最终形成了非常完整的皮肤。然而，一个缺失的成分是免疫细胞，它通常存在于毛囊内和毛囊周围，在皮肤中发挥着不同的作用。

Lee和他的同事发现，他们的类器官表达的基因是下巴、脸颊和耳朵的皮肤特征。有趣的是，头皮上的真皮细胞也可能来源于神经纤维。这表明，这些类器官可能实际上模拟头皮皮肤，同时也强调，通过改变细胞生长的培养条件，有可能定制生长方案，生成具有不同身体部位特征的皮肤。

该小组的类器官将是一个完美的工具，用于分析各种生物途径在皮肤发育中的作用--可以用来阻止蛋白质或途径，并研究对皮肤生长的影响的小分子抑制剂或抑制性RNA分子。这种器官可与全基因组关联研究或其他遗传数据结合使用，分析特定的基因突变如何改变皮肤发育。它们还可以帮助建立皮肤和头发疾病的模型，并对实验药物的毒性和有效性进行筛选。

除了这些在体外的好处，作者证明了器官在体内有治疗的潜力。他们将这种器官移植到免疫缺陷的老鼠身上(以确保移植的器官不会被动物的免疫系统排斥)，结果显示，超过一半的器官继续形成毛发，毛发分布在移植的表面。这说明了在伤口中引入皮肤类器官以促进愈合和防止瘢痕或者将它们移植到没有毛发的地方的激动人心的潜力。

然而，在这种治疗方法成为现实之前还存在几个问题。例如，头发生长的效率和可再生性如何？移植后形成一个毛囊需要多少细胞？Lee等人开始回答第一个问题，他们在一个单独的实验室展示了可以在相同的培养条件下在类器官中生长毛发。然而，处理单个干细胞之间以及来自不同人的干细胞之间的差异是一项艰巨的挑战。

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类器官发育毛囊所需的较长的时间与胎儿的皮肤发育相似。同样，在这两种情况下，在毛囊开始生长之前，皮肤都会经历一个潜在的"休息"阶段。这是未来研究的一个引人入胜的领域。然而，在器官移植前需要140天的准备工作，这可能会阻碍这项工作的治疗潜力--例如，一个烧伤的人，不能等待那么久才进行皮肤移植。进一步的研究，以了解在这个潜在阶段发生的分子事件，可以提供策略加速这一过程使用分子改变相关的信号通路。

作者的方法的其他几个方面也需要在转移到临床之前进行优化。目前研究中生长的毛发都很小；在未来，需要进一步优化培养条件，形成大的头发丝。更好地描述鸡尾酒培养中使用的某些成分--例如一种叫做基质凝胶的蛋白质混合物--将是必要的，以确保它们符合良好的生产实践。未来的研究可能需要放弃使用多能干细胞，因为多能干细胞会产生不良的副作用，比如促进肿瘤形成。一个有吸引力的替代方法可能是使用成人干细胞。

尽管有这些警告，Lee和他的同事们的研究是朝着治愈人类秃顶迈出的重要一步，并为其他更大的治疗可能性铺平了道路。至少，它值得你在深夜秀上大声疾呼。这项工作为临床转化带来了巨大的希望--我们相信研究最终会看到这一希望的实现。（世联博研(Bioexcellence)世联博研Bioexcellence）

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