莱伯视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy, LHON），又称莱伯视神经萎缩，是线粒体失明（mitochondrial blindness）的最常见原因。在一项新的临床研究中，英国剑桥大学Patrick Yu-Wai-Man博士和法国巴黎视觉研究所José-Alain Sahel博士领导的一个国际团队将一种基因治疗载体注射到LHON患者的一只眼睛中，可以显著改善双眼的视力。相关研究结果发表在2020年12月9日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy”。

图片来自CC0 Public Domain。

在这项具有里程碑意义的3期临床试验中，这些研究人员成功治疗了37名LHON患者。待进一步临床试验后，这种治疗方法可能帮助全世界成千上万的人恢复和保留部分视力。

这些研究结果表明，78%的接受治疗的LHON患者双眼视力得到了显著改善。这表明未经治疗的一只眼睛的视力改善可能是由于接受注射的那只眼睛中的病毒载体DNA发生转移。

LHON会影响一种特殊类型的视网膜细胞，即视网膜神经节细胞，从而导致视神经变性和双眼视力迅速恶化。在发病后的几周内，大多数受影响的人的视力会恶化到法定失明的程度。只有不到20%的病例可以恢复视力，只有少数人的视力可以达到20/200（标准视力表上最大的字母）以上。LHON的发病率约为三万分之一，大多数为男性，症状通常在二三十岁的时候出现。大多数患者的MT-ND4基因发生m.11778G>A突变。现有的治疗这种致盲性视神经病变的方法仍然有限。

Sahel博士说，“作为治疗这些年轻患者的人，我对缺乏有效的治疗方法感到非常沮丧。这些患者在几周到几个月的时间里迅速失去视力。我们的研究为治疗这种年轻人所患的致盲性疾病提供了很大的希望。”

这些研究人员将rAAV2/2-ND4--一种含有修饰过的cDNA的病毒载体---注射到37名在6至12个月出现视力丧失的患者的一只眼睛后部的玻璃体腔中，他们的另一只眼睛接受了假注射（sham injection）。这种称为线粒体靶向的技术由法国巴黎视觉研究所开发，并授权给GenSight Biologics公司。

Yu-Wai-Man博士说，“我们预计只有接受基因治疗载体的一只眼睛的视力才会得到改善。颇为意外的是，在2年的随访中，这项临床试验中78%的患者双眼都按照相同的轨迹得到了改善。”

接受治疗的一只眼（下称治疗眼）在以三条视力线表示的ETDRS视力表上显示的最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）平均改善了15个字母，而接受假注射的那只眼（下称假治疗眼）平均改善了13个字母。由于一些患者在登记时仍处于疾病进程的动态阶段，因此从最低点（每只眼最差的BCVA）开始的视力提升幅度更大：治疗眼达到28.5个字母，假治疗眼达到24.5个字母。

Yu-Wai-Ma博士说，“通过替换有缺陷的MT-ND4基因，这种治疗方法可以将视网膜神经节细胞从m.11778G>A突变的破坏性影响中解救出来，保留功能并改善患者的视觉预后。结果就是可以改变患者的生活。”

这些研究人员发现，治疗眼达到视力好于或等于20/200的可能性增加了大约3倍。使用美国国家眼科研究所视觉功能问卷-25（National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI VFQ-25）对患者报告的结果进行评估，也证实了这种治疗对患者的生活质量和社会心理健康带来了积极影响。

随后，这些研究人员在食蟹猴中进行了一项研究，以调查对一只眼睛的治疗如何能带来另一只眼睛的改善。食蟹猴的视觉系统与人类的视觉系统相似，这使得基因治疗载体的分布和效果可以得到更详细的研究。单眼注射rAAV2/2-ND4，3个月后，对眼睛和大脑各部位的组织进行分析，利用转基因特异性定量PCR测试方法定量检测存在的病毒载体DNA。

在食蟹猴未经治疗的一只眼睛的前段、视网膜和视神经中检测到病毒载体DNA。因此，在未经治疗的一只眼睛中观察到的意外视觉改善可能反映了rAAV2/2-ND4的眼间扩散。需要开展进一步的调查来证实这些发现，以及是否有其他机制导致这种双眼改善。

Yu-Wai-Man博士说，“用基因疗法拯救视力已经成为现实。该疗法已被证明是安全的，目前我们正在探索最佳治疗窗口。”

Sahel博士补充道，“我们的方法并不局限于恢复视力。其他线粒体疾病也可能使用同样的技术加以治疗。”（世联博研(Bioexcellence) 世联博研Bioexcellence）

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