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NanoAssemblr?微流控纳米载药颗粒包裹成型系统 

1、系统介绍

NanoAssemblr平台是一个可扩展的基于微流体技术的药物递送纳米粒子开发和制造系统。该系统使纳米粒子给药系统的开发变得简单，快速，在以前是很难或根本不可能的。
NanoAssemblr是纳米医学微粒快速成型和规模化生产制造系统, 该NanoAssemblr 平台利用微流控芯片进行快速和智能控制纳米医学制造,允许药物开发人员能够更快速地开发尖端的纳米医药，以更有效地治疗这些疾病。使用尖端的药物开发中，NanoAssemblrTM平台正在加速的纳米颗粒基药物递送RNA，小分子，和蛋白质药物的开发。
NanoAssemblr是纳米微粒开发生产领域的革命性创新技术，其设计宗旨在于帮助用户加速开发个性化纳米药物。它有的专利技术可实现纳米微粒可控、自下而上的分子自体组装，该NanoAssemblr专利技术通过定制设计微流体混合芯片，使纳米颗粒能够控制，自下而上(分子自组装,分子间的作用形成的模板制备纳米材料)，在纳升水平以毫秒混合纳米颗粒组分。小规模快速混合可以精致地、可重复地控制颗粒的形成和微粒分散性。此外，NanoAssemblr技术通过 类似于晶体管的集成片上排列的微流体反应器的并行处理，可以规模化制造纳米微粒。

NanoAssemblr?微流控纳米液滴操控利用微流控芯片来快速实现纳米载药颗粒形成的系统平台。NanoAssemblr?平台的核心是微流控芯片(Microfluid chip)，微流控芯片中容纳流体的有效结构(包括通道、反应器元)均为微米级尺寸，使得流体环境的面积与体积比显著增大，进而导致了宏观条件下的该装置具有普通条件下较难实现的te殊性能，如毛细效应、层流效应、扩散效应等，这些性能使得微流控分析系统具有样品和试剂消耗小、装置简单并且微型化、功能单元集成、检测快速和高通量等特点。 
NanoAssemblr?微流控纳米液滴操控仪专有的微流体芯片利于纳米液滴的wu缝替换，是专门为纳米医学、纳米微粒领域研制的革命性创新技术平台，其设计宗旨在于帮助用户加速个性化纳米药物的开发过程。NanoAssemblr?微流控纳米液滴操控仪核心技术主要来源于加拿大VanCouver生物技术公司的精密纳米系统，它有的专利技术可实现纳米微粒在微流体内实现可控的分子自体组装，实现在纳升体积以及毫秒时间内的纳米微粒成分的混合。

图1 NanoAssemblr?微流控纳米液滴操控仪 
2、系统的原理 
NanoAssemblr?微流控纳米液滴操控仪通过在微流控芯片中利用两种不互溶的液体产生液体，是以其中一种液体作为连续相，以另外一种液体作为分散相，借助芯片的通道结构和外力操控，连续相会将分散相剪切成均匀的微小体积单元分散于连续相中，即形成液滴。微流控芯片上可j确控制两相流速，确保制备的纳米粒子微囊粒径大小均一、组成均匀、性质稳定。另外，通过改变微流控芯片上两相流体的流速，即改变了水、油两相表面张力和剪切力的大小，生成液滴的大小将会改变，因此利用微流控芯片还可制备大小不同的液滴。 
NanoAssemblr?微流控纳米液滴操控仪中的微流控芯片通道类型有T型通道、双T型通道和流体聚焦通道，可以成功制备O/W、W/O、W/O/W等多种形态的纳米载药颗粒。 

图2 NanoAssemblr?微流控纳米液滴操控仪的基本原理示意 

图3 NanoAssemblr?的微流控纳米载药系统说明 
3、系统亮点概述 
（1）使用精密化微流体系统可实现快速纳米微粒成型 
传统的药物载体制备方法可谓多种多样，过程和步骤也较为复杂，但wu一例外的是需要通过机械搅拌或者振荡得到分散的乳滴。这样引入的机械外力是不稳定、不均匀的，从而导致得到的乳滴大小、乳滴内部物质含量和浓度不均匀，终制备的药物载体尺寸不均一，结构差异性大，分散性差。NanoAssemblr?使用的电脑控制精密化微流体系统可以实现快速纳米微粒成型，消除了不必要的步骤。不仅可以减少时间的消耗，而且过程控制稳定，便于操作。

 
图4 NanoAssemblr?使用的微流体系统构造

（2）可以j确控制纳米载药粒子的直径 
粒子的直径既是药物本身的重要组成部分,也是影响药效、决定药物可行性的主要因素药物载体的粒径分散性和结构也是决定药物体外释放行为的重要因素。药物载体的尺寸不均一将导致wu法j确考察载体粒径与药物释放的关系，且靶向性差，药物利用率低，wu法安的用于临床疾病的治疗。NanoAssemblr?使用的微流体系统可以j确控制纳米载药粒子的直径，保障了载药粒子的效果，保证了药效的发挥降低药物的毒副作用以及提高药物靶向性。

图5 NanoAssemblr?可以j确控制纳米载药粒子的直径到20nm

（3）NanoAssemblr?可快速筛选配方和工艺参数 
NanoAssemblr?平台可消除过程差异性，可进行单变量稳步操作，可消除操作人为的差异性。 

图6 用户可快速实现纳米载药颗粒的参数设定

图7 自动化仪器操作消除手动操作差异性

（4）实现wu缝规模化的药物生产 
NanoAssemblr?采用并行化设计，并行化有利于相同反应条件下的大批量生产 

图8系统的并行化设计可以保证在6个体系并联时载药粒子的均一

（5）NanoAssemblr?可以实现wu缝式载药颗粒的升级操作 
NanoAssemblr?采用连续流出式系统设计，可以将纳米载药粒子的形成过程迅速达到稳定状态，同时保证纳米载药粒子的尺寸与实验要求一致，在图中，锁有形成的纳米载药粒子中siRNA包封率均>94%

图9 连续流出系统中不同阶段的纳米载药粒子具有很好的均一性

（6）可应用多种药物载体材料 
(1)可生物降解型高分子材料，这类材料均具有良好的组织相容性、可降解性与可修饰性，同时因为相对分子量大不易分解，在体内可滞留较长时间，作为药物载体材料可提高药物的长效性，降低毒副作用并具缓释效果。如聚乳酸(PLA)、聚乳酸—羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇单甲醚(mPEG)、聚乳酸一聚乙二醇(PLA—PEG)等。 
(2)非生物降解高分子材料，这类材料生物降解性不好，但稳定性好，制备容易，在肿瘤栓塞治疗、五官科、骨修复等方面应用较多。如乙基纤维素、聚乙烯醇(PvA)、多孔微晶玻璃等。 
(3)天然高分子材料，如壳聚糖、白蛋白、甘露醇等。

4、应用案例 
（1）脂质体和微乳纳米载药系统研制 
NanoAssemblr?平台可以研制脂质体和水包油乳液，且其台式仪器可轻易实现小于30nm的j限尺寸。改变脂质体或者乳液成分以及每个成分相对比例变化，均可研制自定义j限尺寸微粒大小。

图10 NanoAssemblr?平台用于j确控制不同纳米粒子的粒径 
（2）不同粒径siRNA-LNP的研发（siRNA-脂质体纳米微粒） 
脂质体纳米微粒(LNP)是siRNA转运临床应用中的系统，NanoAssemblr?可消除工艺差异性以合理地化新型siRNA-LNP开发方案。例如，单变量可控纳米微粒混合物，自定义直径siRNA脂质体纳米微粒可以通过调节PEG脂质含量来调节。 
 
图11 通过调节PEG脂质含量来进行不同粒径siRNA-LNP的研发

5 系统主要性能参数 
小粒径控制：≤20nm
快速混合时间： 3 ms
流速控制：2 - 12 mL/min
温度控制：0 - 70 ℃ 
注射器兼容性：可使用容量为1 - 10毫升的一次性注射器 
单个程序操作大液体体积：15 mL圆底离心管 
系统尺寸：宽x长x高=31 x 23 x 38 cm

参考文献 
1)Lipid Nanoparticle Delivery of siRNA to Silence Neuronal Gene Expression in the Brain. Rungta RL,et al. (2013). Molecular Therapy Nucleic Acids,Dec 3;2:e136. doi: 10.1038/mtna.2013.65.

2)Microfluidic Synthesis of Highly Potent Limit-size Lipid Nanoparticles forIn VivoDelivery of siRNA. Belliveau , N. M. et al. (2012) Molecular Therapy Nucleic Acids, 1(May), e37. doi:10.1038/mtna.2012.28

3)Lipid Nanoparticles Containing siRNA Synthesized by Microfluidic Mixing Exhibit an Electron-Dense Nanostructured Core. Leung, A. K. K., et al. (2012). The Journal of Physical Chemistry. C, Nanomaterials and Interfaces, 116(34), 18440–18450. doi:10.1021/jp303267y

4)Bottom-up design and synthesis of limit size lipid nanoparticle systems with aqueous and triglyceride cores using millisecond microfluidic mixing.Zhigaltsev, I. I. V, et al. (2012).Langmuir, 28(7), 3633–40. doi:10.1021/la204833h

5)Precision nanosystems participates in the society for neuroscience conference 2014 november 12, 2014

6)Precision nanosystems is a top 3 finalist for a bc export award october 26, 2014

7)Precision nanosystems’ ceo and co-founder, james taylor, is chosen as one of business in vancouver’s 2013/14 top 40 under 40. may 15, 2014

8)Precision nanosystems, inc. invited to speak at leading lipid nanoparticle conference december 1, 2013

9)Precision nanosystems, inc. launches commercial sub9kit reagents at leading neuroscience conferencenovember 9, 2013